Калам Чемберс розпочав кар'єру у футбольній академії «Саутгемптона». Перед початком сезону 2012-13 Чемберс став одним з чотирьох гравців молодіжної академії клубу, запрошених до основного складу та отримав футболку з номером «28»[3]. 28 серпня 2012 року Чемберс дебютував в основному складі «святих», вийшовши на заміну в матчі другого раунду Кубка Футбольної ліги проти клубу «Стівенідж» і відзначився гольовою передачею. Гра завершилася перемогою «Саутгемптона» з рахунком 4-1[4].
31 липня 2013 року Чемберс підписав новий чотирирічний контракт з «Саутгемптоном»[5]. 17 серпня 2013 року Калам дебютував у Прем'єр-лізі в матчі першого туру проти «Вест-Бромвіч Альбіон», відігравши всі 90 хвилин на позиції правого захисника. Гра завершилася перемогою «святих» з рахунком 1-0[6].
28 липня того ж року Чемберс перейшов в лондонський«Арсенал»[7]. Трансфер футболіста обійшовся «канонірам» в суму близько ₤16,000,000[8]. Перший гол за «Арсенал» захисник забив 1 листопада 2014 року в матчі проти «Бернлі».
У вересні 2014 року Калам Чемберс був викликаний Роєм Годжсоном у збірну Англії для підготовки до матчів відбіркового турніру чемпіонату Європи 2016. Він дебютував у товариському матчі зі збірною Норвегії, вийшовши на заміну у другому таймі.