Андексанет альфа
| Систематична назва (IUPAC) | |
| ? | |
| Ідентифікатори | |
| Номер CAS | |
| Код ATC | |
| PubChem | |
| DrugBank | |
| Хімічні дані | |
| Формула | ? |
| Мол. маса | ? |
| Синоніми | Coagulation factor Xa (recombinant), inactivated-zhzo, PRT06445, r-Antidote, PRT4445 |
| Фармакокінетичні дані | |
| Біодоступність | ? |
| Метаболізм | ? |
| Період напіврозпаду | 5-7 год |
| Виділення | ? |
| Терапевтичні застереження | |
| Кат. вагітності |
не вивчено |
| Лег. статус | |
| Шляхи введення | Внутрішньовенна ін'єкція, інфузійна терапія |
Андексанет альфа (англ. Andexanet alfa) — рекомбінантний модифікований фактор згортання крові Ха (його неактивна форма)[1]. Препарат продається у США під торговою назвою Андекса (англ. Andexxa) та у ЄС під назвою Ондексія (англ. Ondexxya), є антидотом до ривароксабану та апіксабану — сприяє зниженню їхньої антикоагулятивної дії.
Ривароксабан та апіксабан є інгібіторами фактору Ха, та застосовуються у ситуаціях, коли згортання крові є небажаним. Наприклад, при тромбозі глибоких вен або тромбоемболії легеневої артерії. Однак використання цих агентів підвищує ризик виникнення неконтрольованих кровотеч, для уникнення яких саме і застосовують андексанет альфа.
Андексанет альфа зберігає структурну подібність до людського ендогенного фактору Ха, проте існує у своїй зрілій функціональній формі і не потребує активації через зовнішні або внутрішні коагулятивні шляхи. Завдяки структурній модифікації (заміні амінокислотного залишку серину на аланін) фактор є каталітично неактивним стосовно протромбіну і не здатний перетворювати його на тромбін[2]. Також андексанет альфа не може вбудовуватись у мембранний простір та збиратись у протромбіназний комплекс через генетичну модифікацію шляхом видалення гамма-карбоксиглутаматного залишку (Gla)[2].
Андексанет альфа працює як пастковий рецептор[en] для ривароксабану та апіксабану, ізолюючи їх та не допускаючи їхнього зв'язування із фактором Ха. Як наслідок, у плазмі крові збільшується кількість вільного фактору Ха та знижується антикоагулятивна дія агентів, досягається швидкий гемостатичний ефект. Під час клінічних досліджень встановлено ефективність дії андексанету альфа стосовно ривароксабану та апіксабану, що становила 88 % та вище[3].
Паралельно білок інактивує шлях інгібітора тканинного фактору (TPFI), що також є інгібітором фактору Ха. Зв'язування TPFI знижує його активність, що спричиняє підвищення рівня синтезу тромбіну[3].
Ефективність впливу андексанету альфа можна перевірити за зміною концентрації інгібітору фактору Ха чи тромбіну.
Андексанет альфа проявляє in vitro високу спорідненість (0.53-1.53 нмоль/л) не тільки до ривароксабану та апіксабану, а також в залежності від дозування до бетріксабану[4], едоксабану[5], гепарину[6]. Проте ефективність лікування кровотеч, викликаних будь-якими іншими факторами Ха, крім перших двох, не було досліджено.
Препарат Андекса назначається пацієнтам, які проходять лікування ривароксабаном та апіксабаном, коли необхідно скасувати антикоагулянтну терапію через виникнення непідконтрольних кровотеч, що загрожують життю людини. Андекса не продемонстрував свою ефективність та не використовується, якщо пацієнт приймає будь-які інші інгібітори фактору Ха. Препарат використовується у вигляді внутрішньовених ін'єкцій або інфузійної терапії[7]. Доза Андекси розраховується залежно від типу, дози та часу останнього приймання антикоагулянта[8]. Після використання андксанету альфа необхідно обов'язково відновити антикоагулянтну терапію, коли це стане доцільним, для зниження ризиків виникнення тромбозів[3].
Період напіввиведення складає 5-7 год[9]. Показник швидкості очищення біологічних рідин та тканин становить 4.3 л/год [9].
- тромбоз судин
- тромбоемболія легень
- ішемічний інсульт
- гострий інфаркт міокарда
- загострення серцевої недостатності
- пневмонія
- інфекції сечовивідних шляхів
- гостра дихальна недостатність[3]
Тривалий час препарати ривароксабану та апіксабану не мали специфічних антидотів, через що для профілактики виникнення кровотеч разом з ними застосовувались неспецифічні гемостатики, ефективність яких у даних ситуаціях є сумнівною.
Препарат Андекса був розроблений фармкомпанією Portola pharmaceuticals у США. Він схвалений FDA для медичного використання у 2018 році[10] на підставі результатів двох досліджень ІІІ фази про зміну антикоагулятивної активності інгібіторів фактору Ха ривароксабану та апіксабану у здорових добровольців[11].
У 2019 році андексанет альфа пройшов авторизацію у Європейському Союзі. Там він випускається під торговою назвою Ondexxya та знаходиться під додатковим моніторингом з боку EMA. Умовна авторизація передбачає, що компанії, які продають препарат регулярно надаватимуть дані досліджень у пацієнтів з гострими кровотечами, щоб з'ясувати ризик виникнення тромбоемболії та підтвердити рекомендації щодо дозування[12].
У пацієнтів з рясними внутрішньочерепними та шлунково-кишковими кровотечами, викликаних інгібіторами фактору Ха, лікування андексанетом альфа помітно знизило антифакторну активність Ха. У 82 % пацієнтів гемостатичний ефект досяг задовільного рівня впродовж 12 год[1].
Дослідження із використанням плацебо та залученням здорових добровольців похилого віку показало такі результати: спільне введення болюсу андексанету альфа та 5 мг апіксабану двічі на день призвело до зниження активності антифактору Ха на 94 %, порівняно з показником у 21 % серед тих, хто отримував плацебо. Генерація тромбіну була повністю відновлена у 100 % добровольців. Активність інгібіторів фактору Ха була знижена на 92 %, а рівень тромбіну повністю відновлено у 96 % учасників випробовувань, які отримували по 20 мг ривароксабану на добу[11].
У пацієнтів похилого віку з гострими кровотечами, що виникли протягом 18 год після введення інгібітору фактору Ха, медіана активності інгібітора була знижена після введення інфузії андексанету: на 93 % при введенні апіксабану та на 89 % у тих, хто отримував ривароксабан[13].
Дані клінічних випробовувань андексанету альфа при лікуванні вагітних, у період грудного вигодовування або під час пологів відсутні[3].
- ↑ а б Connolly, Stuart J.; Crowther, Mark; Eikelboom, John W.; Gibson, C. Michael; Curnutte, John T.; Lawrence, John H.; Yue, Patrick; Bronson, Michele D.; Lu, Genmin (4 квітня 2019). Full Study Report of Andexanet Alfa for Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors. New England Journal of Medicine (англ.). Т. 380, № 14. с. 1326—1335. doi:10.1056/NEJMoa1814051. ISSN 0028-4793. PMC 6699827. PMID 30730782. Архів оригіналу за 22 січня 2022. Процитовано 18 червня 2021.
{{cite news}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом (посилання) - ↑ а б Kaatz, Scott; Bhansali, Hardik; Gibbs, Joseph; Lavender, Robert; Mahan, Charles; Paje, David (2017-09). Reversing factor Xa inhibitors – clinical utility of andexanet alfa. Journal of Blood Medicine. Т. Volume 8. с. 141—149. doi:10.2147/jbm.s121550. ISSN 1179-2736. Процитовано 18 червня 2021.
{{cite news}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом (посилання) - ↑ а б в г д andexanet alfa. dx.doi.org. Процитовано 18 червня 2021.
- ↑ Crowther, Mark; Lu, Genmin; Leeds, Janet; Lin, Joyce; Gold, Alex; Connolly, Stuart; Curnutte, John; Conley, Pamela B (24 серпня 2017). 314 Reversal of Betrixaban-Induced Anticoagulation in Healthy Volunteers by Andexanet Alfa. Neurosurgery. Т. 64, № CN_suppl_1. с. 267—267. doi:10.1093/neuros/nyx417.314. ISSN 0148-396X. Процитовано 18 червня 2021.
- ↑ Lu, Genmin; Pine, Polly; Leeds, Janet M.; DeGuzman, Francis; Pratikhya, Pratikhya; Lin, Joyce; Malinowski, John; Hollenbach, Stanley J.; Curnutte, John T. (28 березня 2018). Andexanet alfa effectively reverses edoxaban anticoagulation effects and associated bleeding in a rabbit acute hemorrhage model. PLOS ONE. Т. 13, № 3. с. e0195122. doi:10.1371/journal.pone.0195122. ISSN 1932-6203. Процитовано 18 червня 2021.
{{cite news}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом (посилання) - ↑ Lu, Genmin; Lin, Joyce; Curnutte, John T.; Conley, Pamela B. (3 грудня 2015). Reversal of Heparin-Induced Anticoagulation By Andexanet Alfa, a Universal Antidote for Factor Xa Inhibitors. Blood. Т. 126, № 23. с. 2329—2329. doi:10.1182/blood.v126.23.2329.2329. ISSN 0006-4971. Процитовано 18 червня 2021.
- ↑ Heo, Young-A (2018-07). Andexanet Alfa: First Global Approval. Drugs (англ.). Т. 78, № 10. с. 1049—1055. doi:10.1007/s40265-018-0940-4. ISSN 0012-6667. PMC 6061403. PMID 29926311. Процитовано 20 червня 2021.
{{cite news}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом (посилання) - ↑ Andexxa package insert https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/CellularGeneTherapyProducts/ApprovedProducts/UCM606687.pdf [Архівовано 26 липня 2018 у Wayback Machine.]
- ↑ а б DailyMed - ANDEXXA- andexanet alfa injection, powder, lyophilized, for solution. dailymed.nlm.nih.gov. Архів оригіналу за 18 листопада 2020. Процитовано 20 червня 2021.
- ↑ Research, Center for Biologics Evaluation and (28 червня 2019). ANDEXXA (coagulation factor Xa (recombinant), inactivated-zhzo). FDA (англ.). Архів оригіналу за 29 травня 2020. Процитовано 20 червня 2021.
- ↑ а б Siegal, Deborah M.; Curnutte, John T.; Connolly, Stuart J.; Lu, Genmin; Conley, Pamela B.; Wiens, Brian L.; Mathur, Vandana S.; Castillo, Janice; Bronson, Michele D. (17 грудня 2015). Andexanet Alfa for the Reversal of Factor Xa Inhibitor Activity. New England Journal of Medicine (англ.). Т. 373, № 25. с. 2413—2424. doi:10.1056/NEJMoa1510991. ISSN 0028-4793. Архів оригіналу за 27 січня 2022. Процитовано 20 червня 2021.
- ↑ https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/ondexxya#authorisation-details-section. European Medecines Agency (English) . Архів оригіналу за 16 жовтня 2019. Процитовано 21.06.2021.
- ↑ Connolly, Stuart J.; Milling, Truman J.; Eikelboom, John W.; Gibson, C. Michael; Curnutte, John T.; Gold, Alex; Bronson, Michele D.; Lu, Genmin; Conley, Pamela B. (22 вересня 2016). Andexanet Alfa for Acute Major Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors. New England Journal of Medicine (англ.). Т. 375, № 12. с. 1131—1141. doi:10.1056/NEJMoa1607887. ISSN 0028-4793. PMC 5568772. PMID 27573206. Архів оригіналу за 27 січня 2022. Процитовано 20 червня 2021.
{{cite news}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом (посилання)