Лензілумаб

Матеріал з Вікіпедії — вільної енциклопедії.
Перейти до навігації Перейти до пошуку
Лензілумаб
Систематична назва (IUPAC)
людські IgG1 моноклональні антитіла до гранулоцито-макрофагального колонієстимулюючого фактора 2
Ідентифікатори
Номер CAS 1229575-09-0
Код ATC ?
PubChem ?
Хімічні дані
Формула C6474H10024N1748O2010S42 
Мол. маса 145852,15
Фармакокінетичні дані
Біодоступність ?
Метаболізм ?
Період напіврозпаду ?
Виділення НД
Терапевтичні застереження
Кат. вагітності

?(AU) ?(США)

Лег. статус

? (US)

Шляхи введення внутрішньовенно

Лензілумаб (англ. Lenzilumab, початкова експериментальна назва KB003[1]) — людське моноклональне антитіло класу IgG1 каппа[2], спрямоване проти гранулоцито-макрофагального колонієстимулюючого фактору 2 (GM-CSF).

Доклінічні та клінічні дані вказують на те, що GM-CSF є основним ініціалізуючим фактором системного запального шляху, який сприяє розвитку серйозного і небезпечногодля життя синдрому вивільнення цитокінів, асоційованим з химерним рецептором антигену Т-клітин (CAR-T). GM-CSF виробляється CAR-T-клітинами після розпізнавання клітин-мішеней, що спричинює активацію мієлоїдні клітини та змушує їх виробляти моноцитарний хемоатрактантний білок 1 (MCP-1) та його рецептор (CCR2).[3][4] Клітини, які виробляють антитіла проти GM-CSF, захищають мишей від синдрому вивільнення цитокінів; однак миші з виробленням антитіл проти IL6, які отримували клітини CAR-T дикого типу, не були захищені від синдрому вивільнення цитокінів.[5] Більше того, миші, яким вводились клітини CAR-T проти GM-CSF, мали значно нижчі рівні в сироватці низки цитокінів, ніж у мишей, які отримували клітини CAR-T дикого типу, що демонструє роль GM-CSF на початку запального каскаду. Застосування лензілумабу на моделі ксенотрансплантата, отриманої від хворого, значно знижувало частоту розвитку синдрому вивільнення цитокінів та нейротоксичність у мишей, зберігаючи при цьому антилейкемічну ефективність.[6] Багатоцентрове клінічне дослідження I—II фази, що буде проводитись Центром раку MD Anderson, буде оцінювати лензилумаб як засіб для профілактики синдрому вивільнення цитокінів та нейротоксичності у співпраці з компанією «Kite», учасників якого ще набирають.[7]

Окрім цього, було показано, що GM-CSF відіграє важливу роль у розпізнаванні донорських Т-клітин та донорських мієлоїдних клітин при хворобі «трансплантат проти господаря» після гемопоетичної алотрансплантації.[8][9] У мишей, які отримували алотрансплантати з дефіцитом GM-CSF, значно знижувалась частоту та тяжкість хвороби «трансплантат проти господаря».[10] У клінічному дослідженні ІІ фази Цюрихського університету та групи з трансплантації стовбурових клітин Великої Британії «IMPACT», яке знаходиться в стадії активного планування, буде досліджуватись ефективність лензілумабу у профілактиці гострого синдрому «трансплантат проти господаря».[11]

У період останньої пандемії коронавірусної хвороби 2019 досліджується роль GM-CSF в опосередкованих цитокінами імунопатологічному ушкодженні легень та гострому респіраторному дистрес-синдромі. У плазмі госпіталізованих пацієнтів з підтвердженим COVID-19 спостерігається підвищений рівень низки запальних цитокінів, що свідчить про початок цитокінового шторму.[12] Важливо, що значно вищі рівні запальних цитокінів (у всіх з яких рівень кількості в крові є нижчим за рівень GM-CSF) були у хворих, які госпіталізовані, порівняно з не госпіталізованими хворими. Протокол клінічного дослідження III фази для оцінки ефективності лензілумабу в профілактиці та лікуванні гострого респіраторного дистрес-синдрому поданий до FDA.[13]

Лензілумаб розроблений компанією «Humanigen Inc.», і початково досліджувався для лікування хронічного мієломоноцитарного лейкозу та ювенільного мієломоноцитарного лейкозу.[14][15][16] Дослідження in vitro на людських клітинах продемонстрували, що лензілумаб може спричинити появу чутливості до лікування в мієлоїдних та моноцитарних клітин, що свідчить про можливість застосування антитіл при хронічному та ювенільному мієломоноцитарному лейкозі.[17] Станом на 2017 рік проводились клінічні дослідження щодо застосування лензілумабу при хронічному мієлоцитарному лейкозі.[18][19] Перед дослідженнями у застосуванні препарату в лікуванні лейкозу, лензілумаб оцінювався для використання в лікуванні недостатньо контрольованої бронхіальної астми[20] і ревматоїдного артриту.[21]

Застосування в лікуванні COVID-19

[ред. | ред. код]

Національний інститут охорони здоров'я США обрав лензілумаб для свого дослідження «ACTIV-5 Big Effect» щодо лікування COVID-19.[22][23]

Примітки

[ред. | ред. код]
  1. Lenzilumab - AdisInsight. adisinsight.springer.com (англ.). Архів оригіналу за 29 листопада 2021. Процитовано 24 березня 2017.
  2. Anti-Human CSF2 Therapeutic Antibody (lenzilumab) - Creative Biolabs. www.creativebiolabs.net. Архів оригіналу за 29 листопада 2021. Процитовано 24 березня 2017. (англ.)
  3. Croxford AL та ін. (2015). The Cytokine GM-CSF Drives the Inflammatory Signature of CCR2+ Monocytes and Licenses Autoimmunity. Immunity. 43 (3): 502—14. doi:10.1016/j.immuni.2015.08.010. PMID 26341401. {{cite journal}}: Явне використання «та ін.» у: |author= (довідка) (англ.)
  4. Tanimoto A та ін. (2008). Monocyte chemoattractant protein-1 expression is enhanced by granulocyte-macrophage colony-stimulating factor via Jak2-Stat5 signaling and inhibited by atorvastatin in human monocytic U937 cells. J. Biol. Chem. 283 (8): 4643—51. doi:10.1074/jbc.M708853200. PMID 18089573. {{cite journal}}: Явне використання «та ін.» у: |author= (довідка)Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом (посилання) (англ.)
  5. Sentman ML та ін. (2016). Mechanisms of Acute Toxicity in NKG2D Chimeric Antigen Receptor T Cell-Treated Mice. J. Immunol. 197 (12): 4674—4685. doi:10.4049/jimmunol.1600769. PMC 5136298. PMID 27849169. {{cite journal}}: Явне використання «та ін.» у: |author= (довідка) (англ.)
  6. Sterner RM та ін. (2019). GM-CSF inhibition reduces cytokine release syndrome and neuroinflammation but enhances CAR-T cell function in xenografts. Blood. 133 (7): 697—709. doi:10.1182/blood-2018-10-881722. PMC 6376281. PMID 30463995. {{cite journal}}: Явне використання «та ін.» у: |author= (довідка) (англ.)
  7. Kite and Humanigen Announce Clinical Collaboration to Evaluate Investigational Combination of Yescarta® (Axicabtagene Ciloleucel) with Lenzilumab in Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma (Пресреліз). Gilead Sciences Inc. Архів оригіналу за 29 листопада 2021. Процитовано 29 листопада 2021. (англ.)
  8. Gartlan KH та ін. (2019). Donor T-cell–derived GM-CSF drives alloantigen presentation by dendritic cells in the gastrointestinal tract. Blood Advances. 3 (19): 2859—2865. doi:10.1182/bloodadvances.2019000053. PMC 6784518. PMID 31585949. {{cite journal}}: Явне використання «та ін.» у: |author= (довідка) (англ.)
  9. Piper C та ін. (2020). Pathogenic Bhlhe40+ GM-CSF+ CD4+ T cells promote indirect alloantigen presentation in the GI tract during GVHD. Blood. 135 (8): 568—581. doi:10.1182/blood.2019001696. PMC 7033370. PMID 31880771. {{cite journal}}: Явне використання «та ін.» у: |author= (довідка) (англ.)
  10. Tugues S та ін. (2018). Graft-versus-host disease, but not graft-versus-leukemia immunity, is mediated by GM-CSF-licensed myeloid cells. Science Translational Medicine. 10 (469): eaat8410. doi:10.1126/scitranslmed.aat8410. PMID 30487251. {{cite journal}}: Явне використання «та ін.» у: |author= (довідка) (англ.)
  11. Humanigen Pipeline. Humanigen. 2020. Архів оригіналу за 29 листопада 2021. Процитовано 29 листопада 2021. (англ.)
  12. Huang C та ін. (2020). Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. The Lancet. 395 (10223): 497—506. doi:10.1016/S0140-6736(20)30183-5. PMC 7159299. PMID 31986264. {{cite journal}}: Явне використання «та ін.» у: |author= (довідка) (англ.)
  13. Humanigen Submits Phase III Protocol Synopsis to FDA for Lenzilumab for Coronavirus Treatment. Bloomberg. 2020. Архів оригіналу за 29 листопада 2021. Процитовано 29 листопада 2021. (англ.)
  14. Lenzilumab :: KaloBios Pharmaceuticals, Inc. (KBIO). KaloBios Pharmaceuticals, Inc. (англ.). Архів оригіналу за 22 березня 2017. Процитовано 24 березня 2017. (англ.)
  15. Statement On A Nonproprietary Name Adopted By The USAN Council — Lenzilumab [Архівовано 2 квітня 2016 у Wayback Machine.] (англ.)
  16. World Health Organization (2014). International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN). Proposed INN: List 111 (PDF). WHO Drug Information. 28 (2). Архів оригіналу (PDF) за 15 серпня 2020. Процитовано 29 листопада 2021. (англ.)
  17. Padron E, Painter JS, Kunigal S, Mailloux AW, McGraw K, McDaniel JM, Kim E, Bebbington C, Baer M, Yarranton G, Lancet J, Komrokji RS, Abdel-Wahab O, List AF, Epling-Burnette PK (Червень 2013). GM-CSF-dependent pSTAT5 sensitivity is a feature with therapeutic potential in chronic myelomonocytic leukemia. Blood. 121 (25): 5068—77. doi:10.1182/blood-2012-10-460170. PMC 4347259. PMID 23632888. (англ.)
  18. KaloBios Announces First Patient Dosed in Phase 1 Study of Lenzilumab for the Treatment of Chronic Myelomonocytic Leukemia. GlobeNewswire News Room (англ.). KaloBios Pharmaceuticals Inc. Архів оригіналу за 29 листопада 2021. Процитовано 24 березня 2017.
  19. Study of Lenzilumab in Previously Treated Patients With Chronic Myelomonocytic Leukemia (CMML) [Архівовано 29 листопада 2021 у Wayback Machine.] (англ.)
  20. Effect of KB003 in Subjects With Asthma Inadequately Controlled by Corticosteroids (KB003-04) [Архівовано 29 листопада 2021 у Wayback Machine.] (англ.)
  21. Study of KB003 In Biologics-Inadequate Rheumatoid Arthritis [Архівовано 29 листопада 2021 у Wayback Machine.] (англ.)
  22. ACTIV-5 / Big Effect Trial (BET-B) for the Treatment of COVID-19 [Архівовано 29 листопада 2021 у Wayback Machine.] (англ.)
  23. NIH study aims to identify promising COVID-19 treatments for larger clinical trials. 13 жовтня 2020. Архів оригіналу за 29 листопада 2021. Процитовано 29 листопада 2021. (англ.)