Перейти до вмісту

Регуляторна Т-клітина

Матеріал з Вікіпедії — вільної енциклопедії.

Регуляторні Т-клітини (Treg [ˈtiːrɛɡ]), раніше відомі як супресорні Т-клітини, належать до субпопуляції Т-клітин, вони модулюють імунну систему, підтримують толерантність до власних антигенів, і запобігають аутоімунним захворюванням. Treg - імуносупресивні клітини й зазвичай або пригнічують вже наявні ефекторні Т-клітини, або блокують їх появу [1] Treg експресують біомаркери CD4, FOXP3 і CD25 і, як вважають, походять з тієї ж лінії, що й наївні CD4+ клітини.[2] Оскільки ефекторні Т-клітини також експресують CD4 і CD25, Treg дуже важко надійно відрізнити від ефекторної CD4+ клітини, що ускладнює їх вивчення. Нещодавні дослідження показали, що цитокін трансформуючий фактор росту бета (TGF-β) необхідний для диференціації Treg від наївних CD4+ клітин і має важливе значення для підтримки гомеостазу Treg.[3]

На основі мишачих моделей було припущено, що модуляція Treg може лікувати аутоімунні захворювання та злоякісні пухлини, а також може сприяти трансплантації органів [4] та загоєнню ран.[5] Значущість Treg при злоякісних пухлинах складна. Як правило, їх кількість підвищуються у людей із злоякісними пухлинами, і, здається, вони мігрують до місць росту пухлин. Дослідження як на людях, так і на тваринних моделях показали, що велика кількість Treg у мікросередовищі пухлини свідчить про поганий прогноз хвороби. Вважається, що Treg пригнічують протипухлинний імунітет, таким чином перешкоджаючи вродженій здатності організму контролювати ріст ракових клітин.[6] Останні дослідження в галузі імунотерапії присвячені тому, як регуляція Т-клітин може бути використана для лікування раку.[7]

Популяції

[ред. | ред. код]

Treg є компонентом імунної системи, який пригнічує імунні реакції інших клітин. Це важлива «самоперевірка», вбудована в імунну систему, щоб запобігти надмірним реакціям. Treg існують у багатьох формах, найбільш добре вивченими є ті, які експресують CD4, CD25 і FOXP3 (CD4+ CD25+ Treg). Ці Treg відрізняються від Т-хелперів.[8] Іншою підгрупою регуляторних Т-клітин є Treg17.[9] Treg беруть участь у припиненні імунних реакцій після того, як вторгнення патогенів було успішно подолано, а також у запобіганні аутоімунітету.[10]

CD4+ FOXP3+ CD25(high) Treg були названі «природними» Treg [11] щоб відрізнити їх від «супресорних» популяцій Т-клітин, які генеруються in vitro. Інші популяції Treg включають Tr1, Th3, CD8+ CD28− і Qa-1 обмежені T-клітини. Внесок цих популяцій у аутотолерантність та імунний гомеостаз досліджений менше. FOXP3 можна використовувати як хороший маркер для мишачих CD4+ CD25+ T-клітин, хоча останні дослідження також надали докази експресії FOXP3 у CD4+ CD25− T-клітин. У людей FOXP3 також експресується у нещодавно активованих звичайних T-клітин і, таким чином, не є специфічними для людських Treg.[12]

Розвиток

[ред. | ред. код]

Усі Т-клітини походять від клітин-попередників у кістковому мозку, які пов'язані зі своєю лінією в тимусі. Усі Т-клітини починаються як CD4- CD8- TCR-клітини на стадії DN (double-negative, подвійно негативні), коли в окремій клітині йде перебудова генів Т-клітинних рецепторів, що формує унікальну функціональну молекулу, яку ці клітини, у свою чергу, "тестують" в корі тимуса для забезпечення мінімального рівня взаємодії з власними молекулами ГКГС. Якщо Т-клітини отримують такі сигнали, вони проліферують і експресують як CD4, так і CD8, стаючи "подвійно позитивними" (DP) клітинами. Виділення Treg відбувається з радіорезистентних гемопоетичних клітин, що експресують МНС класу II, у мозковій речовині або у тільцях Гаселя в тимусі. На стадії DP (подвійно позитивні) вони відбираються шляхом взаємодії з клітинами тимуса, починають транскрипцію Foxp3 і стають Treg, хоча вони можуть не почати експресувати Foxp3 до однопозитивної стадії, у який момент вони стають функціональними. Експресія TCR у Treg не обмежена, як у NKT або γδ Т-клітин. Treg мають більшу різноманітність TCR, ніж ефекторні Т-клітини, і ці рецептори більше подібні до власних пептидів.

Процес селекції Treg визначається спорідненістю взаємодії з комплексом "аутопептид-ГКГС". Процес відбору клітин для отримання статусу Treg схожий на казку "Три ведмедя", тобто сигнал має бути не надто високим, не надто низьким, але "якраз".[13] Т-клітина, яка отримує дуже сильні сигнали, зазнає апоптозу; клітина, яка отримує слабкий сигнал, виживе і стане ефекторною клітиною. Якщо ж Т-клітина отримує проміжний сигнал, то вона стане регуляторною Т-клітиною. Через стохастичну природу процесу активації усі популяції Т-клітин із певним TCR отримують суміш ефекторних та регуляторних T-клітин – їх відносна пропорція визначаються спорідненістю Т-клітини до комплексу "аутопептид-MHC". Навіть у мишачих моделях мишей з TCR-трансгенними клітинами, відібраними на стромі, що секретує специфічний антиген, делеція або конверсія не є повною.

Генерація Foxp3+ Treg у тимусі затримується на кілька днів порівняно з ефекторними Т-клітинами і не досягає дорослого рівня ні в тимусі, ні на периферії до терміну приблизно три тижні після пологів. Клітини Treg потребують костимуляції CD28, а експресія B7.2 значною мірою обмежена мозковою речовиною, розвиток якої, здається, іде паралельно розвитку клітин Foxp3+. Було висловлено припущення, що вони пов’зані між собою, але остаточного зв'язку між процесами поки не виявлено. TGF-β не потрібен для функціональності Treg у тимусі, оскільки Treg вилочкової залози у мишей, нечутливих до TGF-β (миші TGFβRII-DN) є функціональними.

Рециркуляція в тимусі

[ред. | ред. код]

Помічено, що деякі FOXP3+ Treg рециркулюють назад у тимус. Такі Treg в основному були присутні у мозковій речовині тимуса, який є основним місцем диференціювання Treg.[14] Наявність цих клітин у тимусі або додавання в культуру тканини тимуса плода пригнічує розвиток нових Treg на 34 – 60%,[14] але на CD4+CD25− конвенційні Т-клітини це не впливає. Це означає, що рециркуляційні Treg гальмують тільки de novo розвиток Treg. Молекулярний механізм цього процесу працює завдяки здатності Treg адсорбувати IL-2 з мікросередовища, таким чином, вони знатні індукувати апоптоз інших Т-клітин, які потребують IL-2 як основного фактора росту.[15] Рециркулюючі Treg клітини в тимусі експресують високу кількість α-ланцюга рецептора IL-2 (CD25), що кодується геном Il2ra, цей ланцюк "збирає" IL-2 з мозкової речовини тимуса і знижує його концентрацію. Новостворені FOXP3+ Treg тимусу мають не такий високий рівень експресії Il2ra.[14] IL-2 є цитокіном, необхідним для розвитку Treg в тимусі. Він важливий для проліферації та виживання Т-клітин, але у разі його дефіциту він може бути заміщений IL-15. Проте розвиток Treg залежить від IL-2.[16] У людей була виявлена популяція CD31- Treg тимуса.[14] CD31 можна використовувати як маркер новоутворених Treg так же, як і інших Т-лімфоцитів. Зрілі та периферичні Treg зменшують його експресію.[17] Отже, можливо, що цей регуляторний механізм розвиток Treg у тимусі також є функціональним у людини.

Ймовірно, існує також позитивна регуляція розвитку Treg у тимусі, викликана рециркуляцією Treg клітини в тимус. Виявлено популяцію CD24 (низька експресія) FOXP3+ клітин у тимусі з підвищеною експресією IL-1R2 (Il1r2) порівняно з периферичними Treg.[18][19] Висока концентрація IL-1β, викликана запаленням, зменшує розвиток de novo Treg в тимусі.[19] Наявність в тимусі рециркуляційних Treg з високою експресією IL1R2 під час запальних станів допомагають поглинати IL-1β і знижувати його концентрацію в мікросередовищі мозкової речовини, таким чином вони сприяють розвитку de novo Treg.[19] Зв'язування IL-1β з IL1R2 на поверхні Treg не спричиняє передачі сигналу, оскільки немає внутрішньоклітинного (TIR) рецепторного домену Toll інтерлейкіну-1, який зазвичай присутній у клітинах вродженого імунітету.[20]

Функція

[ред. | ред. код]

Імунна система повинна вміти розрізняти власні та чужі структури. Коли поділ «своє/не своє» зазнає невдачі, імунна система руйнує клітини та тканини власного організму, що в результаті призводить до аутоімунного захворювання. Регуляторні Т-клітини активно пригнічують активацію імунної системи та запобігають патологічній аутореактивності, тобто аутоімунному захворюванню. Про критичну роль регуляторних Т-клітин в імунній системі свідчить тяжкий аутоімунний синдром, який є результатом генетичного дефіциту регуляторних Т-клітин (синдром IPEX – див. нижче).

Діаграма Treg, ефекторних Т-клітин і дендритних клітин, що показує ймовірні механізми супресії Treg.

Молекулярний механізм, за допомогою якого Treg здійснюють свою супресорну/регуляторну активність, остаточно не описаний і є предметом інтенсивних досліджень. Експерименти in vitro надали неоднозначні результати щодо необхідності міжклітинного контакту з клітиною, що пригнічується. Нижче наведено деякі із запропонованих механізмів пригнічення імунітету:

  • Treg виробляють ряд гальмівних цитокінів. До них належать TGF-β,[21] інтерлейкін 35,[22] та інтерлейкін 10.[23] Також виявляється, що Treg можуть спонукати інші типи клітин експресувати інтерлейкін-10.[24]
  • Treg можуть продукувати гранзим В, який, у свою чергу, може індукувати апоптоз ефекторних клітин. Повідомляється, що Treg мишей з дефіцитом гранзиму B є менш ефективними супресорами активації ефекторних Т-клітин.[25]
  • Зворотна передача сигналів шляхом прямої взаємодії з дендритними клітинами та індукції імуносупресивної індолеамін-2,3-діоксигенази.[26]
  • Передача сигналів через ектоферменти CD39 і CD73 з виробленням імуносупресивного аденозину .[27][28]
  • Завдяки прямій взаємодії з дендритними клітинами LAG3 і TIGIT.[29][30] Існує літературний огляд взаємодій Treg з дендритними клітинами, що описує відмінність між механізмами, описаними для клітин людини та клітин миші.[31]
  • Інший механізм управління - через механізм зворотного зв'язку IL-2. Т-клітини, активовані антигеном, виробляють IL-2, який потім діє на рецептори IL-2 на Treg, попереджаючи їх про те, що в цій ділянці спостерігається висока активність Т-клітин, а Treg, в свою чергу, забезпечують їх супресію. Цей негативний зворотних зв’язок гарантує відсутність надмірної реакції Т-клітин. Якщо інфекція присутня, інші фактори запалення зменшують супресію Т-клітин. Порушення зв'язку призводить до гіперреактивності, регуляція може змінювати силу імунної відповіді.[32] Схожа гіпотеза щодо ролі інтерлейкіну 2 полягає в тому, що активовані Treg захоплюють інтерлейкін 2 настільки активно, що позбавляють ефекторних Т-клітин його достатньої кількості й вони уникають апоптозу.[15]
  • Основний механізм супресії полягає в запобіганні костимуляції через CD28 на ефекторних Т-клітинах під дією молекули CTLA-4 .[33]

Індуковані регуляторні Т-клітини

[ред. | ред. код]

Індуковані регуляторні Т-клітини - iTreg (CD4+ CD25+ FOXP3+ ) є супресивними клітинами, які беруть участь у формуванні імунологічної толерантності. Було показано, що вони пригнічують проліферацію Т-клітин і експериментальні аутоімунні захворювання. До них належать T-хелпери 17. iTreg розвиваються із звичайних зрілих CD4+ Т-клітин поза тимусом, це є визначальною відмінністю між природними Treg (nTreg) та iTreg. Хоча iTreg і nTreg мають подібну функцію, нещодавно було показано, що iTreg є «важливою ненадлишковою регуляторною підгрупою, яка доповнює nTreg, частково за рахунок розширення різноманітності TCR в рамках регуляторних реакцій».[34] Гостре виснаження пулу iTreg у мишачах моделях призводило до запалення та втрати ваги. Конкретний внесок nTreg та iTreg у підтримку толерантності невідомий, але обидва є важливими. Між nTreg та iTreg спостерігалися епігенетичні відмінності, причому перші мають більш стабільну експресію FOXP3 і більш поширене деметилювання.

Середовище тонкого кишечника з високим вмістом вітаміну А є місцем, де виробляється ретиноева кислота.[35] Ретиноева кислота і TGF-бета, що виробляються дендритними клітинами в цій ділянці, сигналізують про продукцію Treg.[35] Вітамін А і TGF-бета сприяють диференціації Т-клітин у Treg, а не у Th17, навіть у присутності IL-6.[36][37] Кишкове середовище з TGF-бета і ретиноєвою кислотою може призвести до появи індукованих Treg,[38] деякі з яких експресують лектиноподібний рецептор CD161 і спеціалізуються на підтримці цілісності бар’єру шляхом прискорення загоєння ран.[39] Після введення антигену в кишечнику від наївних Т-клітин диференціюються Treg.[40] Нещодавно було показано, що людські Treg можуть бути індуковані як з наївних, так і з попередньо фіксованих клітин Th1 і Th17[41] через дію міметиків TGF-β, отриманих від патогена Heligmosomoides polygyrus, який називається Hp-TGM (H. polygyrus TGF-β міметик).[42][43] Hp-TGM може індукувати мишачі FOXP3, який експресують Treg, які були стабільними за наявності запалення in vivo.[44] FOXP3+ Treg людини, індуковані Hp-TGM, були стабільними за наявності запалення та мали підвищені рівні CD25, CTLA4 та знижене метилювання в FOXP3 ділянці гена порівняно з TGF-β-індукованим Treg.[41]

Захворювання

[ред. | ред. код]

Важливим питанням в області імунології є те, як модулюється імуносупресивна активність Treg під час постійної імунної відповіді. Хоча імуносупресивна функція Treg запобігає розвитку аутоімунного захворювання, вона не бажана під час імунних відповідей на інфекції. Сучасні гіпотези припускають, що при зустрічі з патогенами активність Treg може бути знижена, прямо чи опосередковано, іншими клітинами, щоб полегшити ліквідацію інфекції. Експериментальні дані на мишачих моделях свідчать про те, що деякі патогени, можливо, еволюціонували, щоб маніпулювати Treg, для викликання імуносупресії і таким чином вони збільшують шанси на власне виживання. Наприклад, повідомляється, що активність регуляторних Т-клітин підвищується при деяких інфекціях, таких як ретровірусні (найвідомішою з яких є ВІЛ), мікобактеріальні (наприклад, туберкульоз[45]) та різних паразитарних інвазіях, включаючи лейшманіоз і малярію .

Treg відіграють важливу роль під час ВІЛ-інфекції. Вони пригнічують імунну систему, таким чином обмежуючи її відповідь та зменшуючи запалення, одночасно порушуючи виведення вірусу за допомогою клітинно-опосередкованої імунної відповіді та збільшуючи резервуар інфекції, переводячи CD4+ Т-клітини (інфіковані тощо) до стану спокою. Крім того, Treg клітини можуть бути самі інфіковані ВІЛ, що збільшує розмір резервуара вірусу. Через це Treg клітини досліджуються мішенню при лікуванні ВІЛ.[46] Деякі стратегії пригнічення Treg були перевірені на нелюдиноподібних приматах, інфікованих SIV і було показано, що вони викликають реактивацію вірусу та посилюють специфічні для SIV CD8+ Т-клітинні реакції.[47]

Treg відіграють велику роль у патології вісцерального лейшманіозу та у запобіганні надмірного запалення у пацієнтів, які вилікувалися від вісцерального лейшманіозу.

CD4+ Treg часто асоціюються з солідними пухлинами як у людей, так і у мишачих моделях. Збільшення кількості Treg при раку молочної залози, колоректальному раку та раку яєчників асоціюється з гіршим прогнозом.[48]

CD70+ В-клітини неходжкінської лімфоми індукують експресію FOXP3 і регуляторну функцію у пухлинних CD4+ CD25- T-клітинах.[49]

Є деякі докази того, що дисфункційні Treg можуть викликати нейрозапалення при боковому аміотрофічному склерозі через нижчу експресію FOXP3.[50] Досліджується метод ex vivo розмноження Treg для подальшої аутологічної трансплантації, після того як були отримані багатообіцяючі результати в клінічному випробуванні фази I.[51]

В той час як було показано, що під час здорової вагітності кількість Treg збільшується внаслідок поліклонального розмноження як системно, так і локально, щоб захистити плід від імунної реакції материнського організму (явище, яке називається материнською імунною толерантністю), є докази того, що це поліклональне розмноження порушується у вагітних з прееклампсією та їх нащадків.[52] Дослідження показують, що зниження продукції та розвитку Treg під час прееклампсії може погіршити материнську імунну толерантність, що призведе до надлишкової імунної відповіді, характерної для прееклампсії.[53]

Злоякісні пухлини

[ред. | ред. код]
Надходженн та циркуляція Treg в мікросередовище пухлини

Більшість пухлин викликають імунну відповідь в організмі хазяїна, яка опосередковується пухлинними антигенами, які відрізняють пухлину від інших (непухлинних) клітин. Це призводить до того, що в мікросередовищі пухлини виявляється велика кількість лімфоцитів, що інфільтрують пухлину (TIL).[54] Хоча це не зовсім зрозуміло, вважається, що ці лімфоцити націлені на пухлинні клітини і, отже, уповільнюють або припиняють розвиток пухлини. Однак цей процес є складним, оскільки в мікрооточення пухлини транспортуються переважно Treg. Тоді як зазвичай Treg складають лише близько 4% CD4+ T-клітин, вони можуть становити до 20–30% загальної популяції CD4+-клітин мікросередовища пухлини.[55]

Хоча спочатку вважалося, що високий рівень TIL є важливим для визначення імунної відповіді проти раку, зараз широко визнано, що співвідношення Treg до ефекторних T-клітин мікрооточення пухлин є визначальним фактором успіху імунної відповіді проти раку. Висока кількість Treg у мікросередовищі пухлини пов’язана з поганим прогнозом при багатьох видах раку [56], таких як рак яєчників, рак молочної залози, рак нирок і рак підшлункової залози.[55] Це свідчить про те, що Treg пригнічують ефекторні Т-клітини і перешкоджають імунній відповіді організму проти пухлин. Однак при деяких типах злоякісних пухлин все навпаки, і висока кількість Treg асоціюється з позитивним прогнозом. Ця тенденція спостерігається при таких ракових захворюваннях, як колоректальна карцинома та фолікулярна лімфома. Це може бути пов’язано зі здатністю Treg пригнічувати загальне запалення, яке, як відомо, викликає проліферацію пухлинних клітин і метастазування.[55] Ці протилежні ефекти вказують на те, що роль Treg у розвитку раку сильно залежить як від типу, так і від локалізації пухлини.

Хоча досі не зовсім зрозуміло, як Treg переважно транспортуються в мікрооточення пухлини, вважають, що їх хемотаксис зумовлений хемокінами, що продукуються пухлиною. Інфільтрації Treg у мікросередовище пухлини сприяє зв’язування хемокінового рецептора CCR4, який експресується на Treg, до його ліганду CCL22, який секретується багатьма типами пухлинних клітин.[57] Розмноження Treg у місці пухлини також може пояснити зростання їх кількості. Відомо, що цитокін TGF-β, який зазвичай продукується пухлинними клітинами, індукує диференціювання та розмноження T reg клітини.[57]

Білок FOXP3 як фактор транскрипції є важливим молекулярним маркером Treg. Поліморфізм FOXP3 (rs3761548) може брати участь у прогресуванні раку шлунка через вплив на функцію Treg і секрецію імуномодулюючих цитокінів, таких як IL-10, IL-35 і TGF-β.[58]

Загалом, імуносупресія з мікросередовища пухлини значною мірою сприяла невдалим результатам багатьох методів імунотерапії раку. Пригнічення Treg у тваринних моделях призводило до зростання ефективності імунотерапії, і тому багато імунотерапевтичних методів лікування зараз включають пригнічення Treg.[2]

Молекулярна характеристика

[ред. | ред. код]

Як і інші Т-клітини, Treg розвиваються в тимусі. Останні дослідження показують, що вони визначаються експресією транскрипційного фактора сімейства forkhead FOXP3 (forkhead box protein 3). Експресія FOXP3 необхідна для розвитку Treg і, здається, контролює генетичну програму, яка визначає долю цієї клітини.[59] У переважній більшості Treg, що експресують Foxp3, знаходяться в популяції з головним комплексом гістосумісності (MHC) класу II з обмеженою експресією CD4 (CD4+) і експресують високі рівні альфа-ланцюга рецептора інтерлейкіну-2 (CD25). На додаток до CD4+ CD25+, що експресують FOXP3, існує також незначна популяція Treg, що експресують МНС класу I, CD8+ FOXP3. Ці CD8+ Т-клітини, що експресують FOXP3, не є функціональними у здорових людей, але індукуються при аутоімунних захворюваннях стимуляцією рецепторів Т-клітин для гальмування імунних реакцій, опосередкованих IL-17.[60] На відміну від звичайних Т-клітин, Treg не виробляють IL-2 і тому від початку є анергічними.

У дослідженнях використовується ряд різних методів для виявлення та моніторингу Treg. Спочатку використовували високу експресію поверхневих маркерів CD25 і CD4 (CD4+ CD25+ клітини). Це проблематично, оскільки CD25 також експресується на нерегуляторних Т-клітинах в умовах імунної активації, наприклад, під час імунної відповіді на патоген. Як визначено через експресію CD4 і CD25, Treg становлять близько 5–10% зрілої субпопуляції CD4+ Т-клітин у мишей і людей, тоді як в цільній крові можна знайти приблизно 1–2% Treg. Додаткове вимірювання клітинної експресії білка FOXP3 дозволило провести більш специфічний аналіз Treg (CD4+ CD25+ FOXP3+ клітини). Однак FOXP3 також тимчасово експресується в активованих ефекторних Т-клітинах людини, що ускладнює правильний аналіз Treg з використанням CD4, CD25 і FOXP3 як маркерів у людей. Таким чином, золотим стандартом комбінації поверхневих маркерів Treg в межах неактивованого CD3+ CD4+ є висока експресія CD25 у поєднанні з відсутністю або низьким рівнем експресії поверхневого білка CD127 (IL-7RA). Якщо не цікавить життєздатність клітин, то додавання FOXP3 до комбінації CD25 і CD127 забезпечить додаткову точність дослідження. Було описано кілька додаткових маркерів, наприклад, високі рівні CTLA-4 (цитотоксична молекула, пов’язана з Т-лімфоцитом-4) і GITR (рецептор TNF, індукований глюкокортикоїдами) також експресуються на Treg, однак функціональне значення цієї експресії ще залишається визначити. Існує великий інтерес до виявлення маркерів клітинної поверхні, які унікально та специфічно експресуються на всіх Treg, що експресують FOXP3. Однак на сьогоднішній день така молекула не була ідентифікована.

Ідентифікація Treg після їх активації є складною, оскільки звичайні Т-клітини будуть експресувати CD25, тимчасово експресувати FOXP3 і втрачати експресію CD127 після активації. Було показано, що Treg можна виявити за допомогою маркерного аналізу, індукованого активацією, шляхом експресії CD39[61] у поєднанні з коекспресією CD25 і OX40 (CD134), які визначають антиген-специфічні клітини після 24-48-годинної стимуляції за допомогою антигена.[62]

На додаток до білкових маркерів, в літературі описаний інший метод аналізу та моніторингу Treg. Цей метод заснований на аналізі метилювання ДНК. Тільки в Treg, але не в будь-якому іншому типі клітин, включаючи активовані ефекторні Т-клітини, певна ділянка в межах гена FOXP3 (TSDR, Treg-specific-demethylated region) виявляється деметильованою, це дозволяє виявляти Treg за допомогою реакції ПЛР або інших методів аналізу на основі ДНК.[63] Взаємодія між клітинами Th17 і Treg є важливою при багатьох захворюваннях, таких як респіраторні захворювання.[64]

Останні дані свідчать про те, що [[тучні клітини]] можуть бути важливими медіаторами Treg -залежної периферійної толерантності.[65]

Епітопи

[ред. | ред. код]

Регуляторні епітопи Т-клітин («трегітопи») були відкриті в 2008 році і складаються з лінійних послідовностей амінокислот, що містяться в моноклональних антитілах та імуноглобуліні G (IgG). З моменту їх відкриття, дані вказують на те, що трегітопи можуть мати вирішальне значення для активації природних регуляторних Т-клітин.[66][67][68]

Було висунуто гіпотезу про потенційні можливості застосування епітопів Treg: толерантність до трансплантацій і білкових препаратів, гемотрансфузії та діабет I типу, а також зниження імунної відповіді для лікування алергії.[69][70][71][72][73][68][74]

Генетичний дефіцит

[ред. | ред. код]

Завдяки спадковому захворюванню були виявлені мутації в гені, що кодує FOXP3, були ідентифіковані як у людей, так і у мишей. Це захворювання є найбільш яскравим доказом того, що Treg відіграють важливу роль у підтримці нормальної функції імунної системи. Люди з мутаціями в FOXP3 страждають від важкого аутоімунного розладу з швидким летальним результатом, відомого як синдром імунної дисрегуляції, поліендокринопатії, ентеропатії, пов’язаної з Х-хромосомою (IPEX-синдром).[75]

IPEX-синдром характеризується розвитком системного аутоімунітету на першому році життя, в результаті чого зазвичай спостерігається тріада "водяниста діарея, екзематозний дерматит та ендокринопатія, що найчастіше розглядається як інсулінозалежний цукровий діабет. Більшість людей мають інші аутоімунні явища, включаючи Кумбс-позитивну гемолітичну анемію, аутоімунну тромбоцитопенію, аутоімунну нейтропенію та тубулярну нефропатію. Більшість уражених хлопчиків помирають протягом першого року життя від метаболічних порушень або сепсису. Аналогічне захворювання також спостерігається у мишей зі спонтанною FOXP3-мутацією, відомої як «скурфі» (scurfy).

Примітки

[ред. | ред. код]
  1. ↑ Bettelli E, Carrier Y, Gao W, Korn T, Strom TB, Oukka M, Weiner HL, Kuchroo VK (May 2006). Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells. Nature. 441 (7090): 235—8. Bibcode:2006Natur.441..235B. doi:10.1038/nature04753. PMID 16648838. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
  2. ↑ а б Curiel TJ (May 2007). Tregs and rethinking cancer immunotherapy. The Journal of Clinical Investigation. 117 (5): 1167—74. doi:10.1172/JCI31202. PMC 1857250. PMID 17476346.
  3. ↑ Chen W (August 2011). Tregs in immunotherapy: opportunities and challenges. Immunotherapy. 3 (8): 911—4. doi:10.2217/imt.11.79. PMID 21843075.
  4. ↑ Miyara M, Gorochov G, Ehrenstein M, Musset L, Sakaguchi S, Amoura Z (October 2011). Human FoxP3+ regulatory T cells in systemic autoimmune diseases. Autoimmunity Reviews. 10 (12): 744—55. doi:10.1016/j.autrev.2011.05.004. PMID 21621000.
  5. ↑ Nosbaum A, Prevel N, Truong HA, Mehta P, Ettinger M, Scharschmidt TC, Ali NH, Pauli ML, Abbas AK, Rosenblum MD (March 2016). Cutting Edge: Regulatory T Cells Facilitate Cutaneous Wound Healing. Journal of Immunology. 196 (5): 2010—4. doi:10.4049/jimmunol.1502139. PMC 4761457. PMID 26826250. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
  6. ↑ Adeegbe DO, Nishikawa H (2013). Natural and induced T regulatory cells in cancer. Frontiers in Immunology. 4: 190. doi:10.3389/fimmu.2013.00190. PMC 3708155. PMID 23874336.{{cite journal}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом (посилання)
  7. ↑ Curiel TJ (April 2008). Regulatory T cells and treatment of cancer. Current Opinion in Immunology. 20 (2): 241—6. doi:10.1016/j.coi.2008.04.008. PMC 3319305. PMID 18508251.
  8. ↑ Hori S, Nomura T, Sakaguchi S (February 2003). Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3. Science. 299 (5609): 1057—61. Bibcode:2003Sci...299.1057H. doi:10.1126/science.1079490. PMID 12522256.
  9. ↑ Singh B, Schwartz JA, Sandrock C, Bellemore SM, Nikoopour E (November 2013). Modulation of autoimmune diseases by interleukin (IL)-17 producing regulatory T helper (Th17) cells. The Indian Journal of Medical Research. 138 (5): 591—4. PMC 3928692. PMID 24434314.
  10. ↑ Shevach EM (2000). Regulatory T cells in autoimmmunity*. Annual Review of Immunology. 18: 423—49. doi:10.1146/annurev.immunol.18.1.423. PMID 10837065.
  11. ↑ Schmetterer KG, Neunkirchner A, Pickl WF (June 2012). Naturally occurring regulatory T cells: markers, mechanisms, and manipulation. FASEB Journal. 26 (6): 2253—76. doi:10.1096/fj.11-193672. PMID 22362896.{{cite journal}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом (посилання)
  12. ↑ Sakaguchi S (2004). Naturally arising CD4+ regulatory t cells for immunologic self-tolerance and negative control of immune responses. Annual Review of Immunology. 22: 531—62. doi:10.1146/annurev.immunol.21.120601.141122. PMID 15032588.
  13. ↑ Li MO, Rudensky AY (April 2016). T cell receptor signalling in the control of regulatory T cell differentiation and function. Nature Reviews. Immunology. 16 (4): 220—33. doi:10.1038/nri.2016.26. PMC 4968889. PMID 27026074.
  14. ↑ а б в г Thiault N, Darrigues J, Adoue V, Gros M, Binet B, Perals C, Leobon B, Fazilleau N, Joffre OP, Robey EA, van Meerwijk JP, Romagnoli P (June 2015). Peripheral regulatory T lymphocytes recirculating to the thymus suppress the development of their precursors. Nature Immunology. 16 (6): 628—34. doi:10.1038/ni.3150. PMID 25939024. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
  15. ↑ а б Pandiyan P, Zheng L, Ishihara S, Reed J, Lenardo MJ (December 2007). CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells induce cytokine deprivation-mediated apoptosis of effector CD4+ T cells. Nature Immunology. 8 (12): 1353—62. doi:10.1038/ni1536. PMID 17982458.
  16. ↑ Cheng G, Yu A, Malek TR (May 2011). T-cell tolerance and the multi-functional role of IL-2R signaling in T-regulatory cells. Immunological Reviews. 241 (1): 63—76. doi:10.1111/j.1600-065X.2011.01004.x. PMC 3101713. PMID 21488890.
  17. ↑ Kimmig S, Przybylski GK, Schmidt CA, Laurisch K, Möwes B, Radbruch A, Thiel A (March 2002). Two subsets of naive T helper cells with distinct T cell receptor excision circle content in human adult peripheral blood. The Journal of Experimental Medicine. 195 (6): 789—94. doi:10.1084/jem.20011756. PMC 2193736. PMID 11901204.
  18. ↑ Toker A, Engelbert D, Garg G, Polansky JK, Floess S, Miyao T, Baron U, Düber S, Geffers R, Giehr P, Schallenberg S, Kretschmer K, Olek S, Walter J, Weiss S, Hori S, Hamann A, Huehn J (April 2013). Active demethylation of the Foxp3 locus leads to the generation of stable regulatory T cells within the thymus. Journal of Immunology. 190 (7): 3180—8. doi:10.4049/jimmunol.1203473. PMID 23420886. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
  19. ↑ а б в Nikolouli E, Elfaki Y, Herppich S, Schelmbauer C, Delacher M, Falk C, Mufazalov IA, Waisman A, Feuerer M, Huehn J (January 2021). Recirculating IL-1R2+ Treg fine-tune intrathymic Treg development under inflammatory conditions. Cellular & Molecular Immunology. 18 (1): 182—193. doi:10.1038/s41423-019-0352-8. PMC 7853075. PMID 31988493. {{cite journal}}: |hdl-access= вимагає |hdl= (довідка); Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
  20. ↑ Peters VA, Joesting JJ, Freund GG (August 2013). IL-1 receptor 2 (IL-1R2) and its role in immune regulation. Brain, Behavior, and Immunity. 32: 1—8. doi:10.1016/j.bbi.2012.11.006. PMC 3610842. PMID 23195532.
  21. ↑ Read S, Malmström V, Powrie F (July 2000). Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 plays an essential role in the function of CD25(+)CD4(+) regulatory cells that control intestinal inflammation. The Journal of Experimental Medicine. 192 (2): 295—302. doi:10.1084/jem.192.2.295. PMC 2193261. PMID 10899916.
  22. ↑ Collison LW, Workman CJ, Kuo TT, Boyd K, Wang Y, Vignali KM, Cross R, Sehy D, Blumberg RS, Vignali DA (November 2007). The inhibitory cytokine IL-35 contributes to regulatory T-cell function. Nature. 450 (7169): 566—9. Bibcode:2007Natur.450..566C. doi:10.1038/nature06306. PMID 18033300. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
  23. ↑ Annacker O, Asseman C, Read S, Powrie F (June 2003). Interleukin-10 in the regulation of T cell-induced colitis. Journal of Autoimmunity. 20 (4): 277—9. doi:10.1016/s0896-8411(03)00045-3. PMID 12791312.
  24. ↑ Kearley J, Barker JE, Robinson DS, Lloyd CM (December 2005). Resolution of airway inflammation and hyperreactivity after in vivo transfer of CD4+CD25+ regulatory T cells is interleukin 10 dependent. The Journal of Experimental Medicine. 202 (11): 1539—47. doi:10.1084/jem.20051166. PMC 1350743. PMID 16314435.
  25. ↑ Gondek DC, Lu LF, Quezada SA, Sakaguchi S, Noelle RJ (February 2005). Cutting edge: contact-mediated suppression by CD4+CD25+ regulatory cells involves a granzyme B-dependent, perforin-independent mechanism. Journal of Immunology. 174 (4): 1783—6. doi:10.4049/jimmunol.174.4.1783. PMID 15699103.
  26. ↑ Puccetti P, Grohmann U (October 2007). IDO and regulatory T cells: a role for reverse signalling and non-canonical NF-kappaB activation. Nature Reviews. Immunology. 7 (10): 817—23. doi:10.1038/nri2163. PMID 17767193.
  27. ↑ Borsellino G, Kleinewietfeld M, Di Mitri D, Sternjak A, Diamantini A, Giometto R, Höpner S, Centonze D, Bernardi G, Dell'Acqua ML, Rossini PM, Battistini L, Rötzschke O, Falk K (August 2007). Expression of ectonucleotidase CD39 by Foxp3+ Treg cells: hydrolysis of extracellular ATP and immune suppression. Blood. 110 (4): 1225—32. doi:10.1182/blood-2006-12-064527. PMID 17449799. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
  28. ↑ Kobie JJ, Shah PR, Yang L, Rebhahn JA, Fowell DJ, Mosmann TR (November 2006). T regulatory and primed uncommitted CD4 T cells express CD73, which suppresses effector CD4 T cells by converting 5'-adenosine monophosphate to adenosine. Journal of Immunology. 177 (10): 6780—6. doi:10.4049/jimmunol.177.10.6780. PMID 17082591.
  29. ↑ Huang CT, Workman CJ, Flies D, Pan X, Marson AL, Zhou G, Hipkiss EL, Ravi S, Kowalski J, Levitsky HI, Powell JD, Pardoll DM, Drake CG, Vignali DA (October 2004). Role of LAG-3 in regulatory T cells. Immunity. 21 (4): 503—13. doi:10.1016/j.immuni.2004.08.010. PMID 15485628. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
  30. ↑ Yu X, Harden K, Gonzalez LC, Francesco M, Chiang E, Irving B, Tom I, Ivelja S, Refino CJ, Clark H, Eaton D, Grogan JL (January 2009). The surface protein TIGIT suppresses T cell activation by promoting the generation of mature immunoregulatory dendritic cells. Nature Immunology. 10 (1): 48—57. doi:10.1038/ni.1674. PMID 19011627. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
  31. ↑ Wardell CM, MacDonald KN, Levings MK, Cook L (January 2021). Cross talk between human regulatory T cells and antigen-presenting cells: Lessons for clinical applications. European Journal of Immunology. 51 (1): 27—38. doi:10.1002/eji.202048746. PMID 33301176.
  32. ↑ Sakaguchi S, Yamaguchi T, Nomura T, Ono M (May 2008). Regulatory T cells and immune tolerance. Cell. 133 (5): 775—87. doi:10.1016/j.cell.2008.05.009. PMID 18510923.
  33. ↑ Walker LS, Sansom DM (November 2011). The emerging role of CTLA4 as a cell-extrinsic regulator of T cell responses. Nature Reviews. Immunology. 11 (12): 852—63. doi:10.1038/nri3108. PMID 22116087.
  34. ↑ Haribhai D, Williams JB, Jia S, Nickerson D, Schmitt EG, Edwards B, Ziegelbauer J, Yassai M, Li SH, Relland LM, Wise PM, Chen A, Zheng YQ, Simpson PM, Gorski J, Salzman NH, Hessner MJ, Chatila TA, Williams CB (July 2011). A requisite role for induced regulatory T cells in tolerance based on expanding antigen receptor diversity. Immunity. 35 (1): 109—22. doi:10.1016/j.immuni.2011.03.029. PMC 3295638. PMID 21723159. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
  35. ↑ а б Sun CM, Hall JA, Blank RB, Bouladoux N, Oukka M, Mora JR, Belkaid Y (August 2007). Small intestine lamina propria dendritic cells promote de novo generation of Foxp3 T reg cells via retinoic acid. The Journal of Experimental Medicine. 204 (8): 1775—85. doi:10.1084/jem.20070602. PMC 2118682. PMID 17620362.
  36. ↑ Mucida D, Park Y, Kim G, Turovskaya O, Scott I, Kronenberg M, Cheroutre H (July 2007). Reciprocal TH17 and regulatory T cell differentiation mediated by retinoic acid. Science. 317 (5835): 256—60. Bibcode:2007Sci...317..256M. doi:10.1126/science.1145697. PMID 17569825.
  37. ↑ Erkelens MN, Mebius RE (March 2017). Retinoic Acid and Immune Homeostasis: A Balancing Act. Trends in Immunology. 38 (3): 168—180. doi:10.1016/j.it.2016.12.006. PMID 28094101.
  38. ↑ Ziegler SF, Buckner JH (April 2009). FOXP3 and the regulation of Treg/Th17 differentiation. Microbes and Infection. 11 (5): 594—8. doi:10.1016/j.micinf.2009.04.002. PMC 2728495. PMID 19371792.
  39. ↑ Povoleri GA, Nova-Lamperti E, Scottà C, Fanelli G, Chen YC, Becker PD, Boardman D, Costantini B, Romano M, Pavlidis P, McGregor R, Pantazi E, Chauss D, Sun HW, Shih HY, Cousins DJ, Cooper N, Powell N, Kemper C, Pirooznia M, Laurence A, Kordasti S, Kazemian M, Lombardi G, Afzali B (December 2018). Human retinoic acid-regulated CD161+ regulatory T cells support wound repair in intestinal mucosa. Nature Immunology. 19 (12): 1403—1414. doi:10.1038/s41590-018-0230-z. PMC 6474659. PMID 30397350. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
  40. ↑ Coombes JL, Siddiqui KR, Arancibia-Cárcamo CV, Hall J, Sun CM, Belkaid Y, Powrie F (August 2007). A functionally specialized population of mucosal CD103+ DCs induces Foxp3+ regulatory T cells via a TGF-beta and retinoic acid-dependent mechanism. The Journal of Experimental Medicine. 204 (8): 1757—64. doi:10.1084/jem.20070590. PMC 2118683. PMID 17620361.
  41. ↑ а б Cook L, Reid KT, Häkkinen E, de Bie B, Tanaka S, Smyth DJ, White MP, Wong MQ, Huang Q, Gillies JK, Ziegler SF, Maizels RM, Levings MK (September 2021). Induction of stable human FOXP3+ Tregs by a parasite-derived TGF-β mimic. Immunology and Cell Biology. 99 (8): 833—847. doi:10.1111/IMCB.12475. PMID 33929751. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
  42. ↑ Johnston CJ, Smyth DJ, Kodali RB, White MP, Harcus Y, Filbey KJ, Hewitson JP, Hinck CS, Ivens A, Kemter AM, Kildemoes AO, Le Bihan T, Soares DC, Anderton SM, Brenn T, Wigmore SJ, Woodcock HV, Chambers RC, Hinck AP, McSorley HJ, Maizels RM (November 2017). A structurally distinct TGF-β mimic from an intestinal helminth parasite potently induces regulatory T cells. Nature Communications. 8 (1): 1741. doi:10.1038/s41467-017-01886-6. PMID 29170498. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
  43. ↑ Smyth DJ, Harcus Y, White MP, Gregory WF, Nahler J, Stephens I, Toke-Bjolgerud E, Hewitson JP, Ivens A, McSorley HJ, Maizels RM (April 2018). TGF-β mimic proteins form an extended gene family in the murine parasite Heligmosomoides polygyrus. International Journal for Parasitology. 48 (5): 379—385. doi:10.1016/j.ijpara.2017.12.004. PMID 29510118. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
  44. ↑ White MP, Smyth DJ, Cook L, Ziegler SF, Levings MK, Maizels RM (September 2021). The parasite cytokine mimic Hp-TGM potently replicates the regulatory effects of TGF-β on murine CD4+ T cells. Immunology and Cell Biology. 99 (8): 848—864. doi:10.1111/IMCB.12479. PMID 33988885.
  45. ↑ Stringari LL, Covre LP, da Silva FD, de Oliveira VL, Campana MC, Hadad DJ, Palaci M, Salgame P, Dietze R, Gomes DC, Ribeiro-Rodrigues R (July 2021). Increase of CD4+CD25highFoxP3+ cells impairs in vitro human microbicidal activity against Mycobacterium tuberculosis during latent and acute pulmonary tuberculosis. PLoS Neglected Tropical Diseases. 15 (7): e0009605. doi:10.1371/journal.pntd.0009605. PMC 8321116. PMID 34324509. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом (посилання)
  46. ↑ Kleinman AJ, Sivanandham R, Pandrea I, Chougnet CA, Apetrei C (2018). Regulatory T Cells As Potential Targets for HIV Cure Research. Frontiers in Immunology. 9: 734. doi:10.3389/fimmu.2018.00734. PMC 5908895. PMID 29706961.{{cite journal}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом (посилання)
  47. ↑ Sivanandham R, Kleinman AJ, Sette P, Brocca-Cofano E, Kilapandal Venkatraman SM, Policicchio BB, He T, Xu C, Swarthout J, Wang Z, Pandrea I, Apetrei C (September 2020). Nonhuman Primate Testing of the Impact of Different Regulatory T Cell Depletion Strategies on Reactivation and Clearance of Latent Simian Immunodeficiency Virus. Journal of Virology. 94 (19): JVI.00533—20, jvi, JVI.00533—20v1. doi:10.1128/JVI.00533-20. PMC 7495362. PMID 32669326. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
  48. ↑ Dranoff G (December 2005). The therapeutic implications of intratumoral regulatory T cells. Clinical Cancer Research. 11 (23): 8226—9. doi:10.1158/1078-0432.CCR-05-2035. PMID 16322278.
  49. ↑ Yang ZZ, Novak AJ, Ziesmer SC, Witzig TE, Ansell SM (October 2007). CD70+ non-Hodgkin lymphoma B cells induce Foxp3 expression and regulatory function in intratumoral CD4+CD25 T cells. Blood. 110 (7): 2537—44. doi:10.1182/blood-2007-03-082578. PMC 1988926. PMID 17615291.
  50. ↑ Beers DR, Zhao W, Wang J, Zhang X, Wen S, Neal D, Thonhoff JR, Alsuliman AS, Shpall EJ, Rezvani K, Appel SH (March 2017). ALS patients' regulatory T lymphocytes are dysfunctional, and correlate with disease progression rate and severity. JCI Insight. 2 (5): e89530. doi:10.1172/jci.insight.89530. PMC 5333967. PMID 28289705. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
  51. ↑ Thonhoff JR, Beers DR, Zhao W, Pleitez M, Simpson EP, Berry JD, Cudkowicz ME, Appel SH (July 2018). Expanded autologous regulatory T-lymphocyte infusions in ALS: A phase I, first-in-human study. Neurology. 5 (4): e465. doi:10.1212/NXI.0000000000000465. PMC 5961523. PMID 29845093. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
  52. ↑ Tsuda S, Nakashima A, Shima T, Saito S (2019). New Paradigm in the Role of Regulatory T Cells During Pregnancy. Frontiers in Immunology (English) . 10: 573. doi:10.3389/fimmu.2019.00573. PMC 6443934. PMID 30972068.
  53. ↑ Hu M, Eviston D, Hsu P, Mariño E, Chidgey A, Santner-Nanan B, Wong K, Richards JL, Yap YA, Collier F, Quinton A, Joung S, Peek M, Benzie R, Macia L, Wilson D, Ponsonby AL, Tang ML, O'Hely M, Daly NL, Mackay CR, Dahlstrom JE, Vuillermin P, Nanan R (July 2019). Decreased maternal serum acetate and impaired fetal thymic and regulatory T cell development in preeclampsia. Nature Communications. 10 (1): 3031. doi:10.1038/s41467-019-10703-1. PMC 6620275. PMID 31292453. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
  54. ↑ Gooden MJ, de Bock GH, Leffers N, Daemen T, Nijman HW (June 2011). The prognostic influence of tumour-infiltrating lymphocytes in cancer: a systematic review with meta-analysis. British Journal of Cancer. 105 (1): 93—103. doi:10.1038/bjc.2011.189. PMC 3137407. PMID 21629244.
  55. ↑ а б в Oleinika K, Nibbs RJ, Graham GJ, Fraser AR (January 2013). Suppression, subversion and escape: the role of regulatory T cells in cancer progression. Clinical and Experimental Immunology. 171 (1): 36—45. doi:10.1111/j.1365-2249.2012.04657.x. PMC 3530093. PMID 23199321.
  56. ↑ Plitas G, Rudensky AY (9 березня 2020). Regulatory T Cells in Cancer. Annual Review of Cancer Biology (англ.). 4 (1): 459—477. doi:10.1146/annurev-cancerbio-030419-033428. ISSN 2472-3428.
  57. ↑ а б Lippitz BE (May 2013). Cytokine patterns in patients with cancer: a systematic review. The Lancet. Oncology. 14 (6): e218-28. doi:10.1016/s1470-2045(12)70582-x. PMID 23639322.
  58. ↑ Ezzeddini R, Somi MH, Taghikhani M, Moaddab SY, Masnadi Shirazi K, Shirmohammadi M, Eftekharsadat AT, Sadighi Moghaddam B, Salek Farrokhi A (February 2021). Association of Foxp3 rs3761548 polymorphism with cytokines concentration in gastric adenocarcinoma patients. Cytokine. 138: 155351. doi:10.1016/j.cyto.2020.155351. ISSN 1043-4666. PMID 33127257.
  59. ↑ Marson A, Kretschmer K, Frampton GM, Jacobsen ES, Polansky JK, MacIsaac KD, Levine SS, Fraenkel E, von Boehmer H, Young RA (February 2007). Foxp3 occupancy and regulation of key target genes during T-cell stimulation. Nature. 445 (7130): 931—5. Bibcode:2007Natur.445..931M. doi:10.1038/nature05478. PMC 3008159. PMID 17237765. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
  60. ↑ Ellis SD, McGovern JL, van Maurik A, Howe D, Ehrenstein MR, Notley CA (October 2014). Induced CD8+FoxP3+ Treg cells in rheumatoid arthritis are modulated by p38 phosphorylation and monocytes expressing membrane tumor necrosis factor α and CD86. Arthritis & Rheumatology. 66 (10): 2694—705. doi:10.1002/art.38761. PMID 24980778.
  61. ↑ Seddiki N, Cook L, Hsu DC, Phetsouphanh C, Brown K, Xu Y, Kerr SJ, Cooper DA, Munier CM, Pett S, Ananworanich J, Zaunders J, Kelleher AD (June 2014). Human antigen-specific CD4⁺ CD25⁺ CD134⁺ CD39⁺ T cells are enriched for regulatory T cells and comprise a substantial proportion of recall responses. European Journal of Immunology. 44 (6): 1644—61. doi:10.1002/eji.201344102. PMID 24752698. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
  62. ↑ Zaunders JJ, Munier ML, Seddiki N, Pett S, Ip S, Bailey M, Xu Y, Brown K, Dyer WB, Kim M, de Rose R, Kent SJ, Jiang L, Breit SN, Emery S, Cunningham AL, Cooper DA, Kelleher AD (August 2009). High levels of human antigen-specific CD4+ T cells in peripheral blood revealed by stimulated coexpression of CD25 and CD134 (OX40). Journal of Immunology. 183 (4): 2827—36. doi:10.4049/jimmunol.0803548. PMID 19635903. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
  63. ↑ Wieczorek G, Asemissen A, Model F, Turbachova I, Floess S, Liebenberg V, Baron U, Stauch D, Kotsch K, Pratschke J, Hamann A, Loddenkemper C, Stein H, Volk HD, Hoffmüller U, Grützkau A, Mustea A, Huehn J, Scheibenbogen C, Olek S (January 2009). Quantitative DNA methylation analysis of FOXP3 as a new method for counting regulatory T cells in peripheral blood and solid tissue. Cancer Research. 69 (2): 599—608. doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-2361. PMID 19147574. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
  64. ↑ Agarwal A, Singh M, Chatterjee BP, Chauhan A, Chakraborti A (2014). Interplay of T Helper 17 Cells with CD4(+)CD25(high) FOXP3(+) Tregs in Regulation of Allergic Asthma in Pediatric Patients. International Journal of Pediatrics. 2014: 636238. doi:10.1155/2014/636238. PMC 4065696. PMID 24995020.
  65. ↑ Lu LF, Lind EF, Gondek DC, Bennett KA, Gleeson MW, Pino-Lagos K, Scott ZA, Coyle AJ, Reed JL, Van Snick J, Strom TB, Zheng XX, Noelle RJ (August 2006). Mast cells are essential intermediaries in regulatory T-cell tolerance. Nature. 442 (7106): 997—1002. Bibcode:2006Natur.442..997L. doi:10.1038/nature05010. PMID 16921386. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
  66. ↑ Tregitope: Immunomodulation Power Tool. EpiVax. 2 серпня 2016. Архів оригіналу за 7 грудня 2020. Процитовано 9 лютого 2022.
  67. ↑ Hui DJ, Basner-Tschakarjan E, Chen Y, Davidson RJ, Buchlis G, Yazicioglu M, Pien GC, Finn JD, Haurigot V, Tai A, Scott DW, Cousens LP, Zhou S, De Groot AS, Mingozzi F (September 2013). Modulation of CD8+ T cell responses to AAV vectors with IgG-derived MHC class II epitopes. Molecular Therapy. 21 (9): 1727—37. doi:10.1038/mt.2013.166. PMC 3776637. PMID 23857231. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
  68. ↑ а б De Groot AS, Moise L, McMurry JA, Wambre E, Van Overtvelt L, Moingeon P, Scott DW, Martin W (October 2008). Activation of natural regulatory T cells by IgG Fc-derived peptide "Tregitopes". Blood. 112 (8): 3303—11. doi:10.1182/blood-2008-02-138073. PMC 2569179. PMID 18660382. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
  69. ↑ New $2.25M infusion of NIH funds for EpiVax' Tregitope, proposed "Paradigm-Shifting" Treatment. Fierce Biotech Research.
  70. ↑ Su Y, Rossi R, De Groot AS, Scott DW (August 2013). Regulatory T cell epitopes (Tregitopes) in IgG induce tolerance in vivo and lack immunogenicity per se. Journal of Leukocyte Biology. 94 (2): 377—83. doi:10.1189/jlb.0912441. PMC 3714563. PMID 23729499.
  71. ↑ Cousens LP, Su Y, McClaine E, Li X, Terry F, Smith R, Lee J, Martin W, Scott DW, De Groot AS (2013). Application of IgG-derived natural Treg epitopes (IgG Tregitopes) to antigen-specific tolerance induction in a murine model of type 1 diabetes. Journal of Diabetes Research. 2013: 621693. doi:10.1155/2013/621693. PMC 3655598. PMID 23710469. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
  72. ↑ Cousens LP, Mingozzi F, van der Marel S, Su Y, Garman R, Ferreira V, Martin W, Scott DW, De Groot AS (October 2012). Teaching tolerance: New approaches to enzyme replacement therapy for Pompe disease. Human Vaccines & Immunotherapeutics. 8 (10): 1459—64. doi:10.4161/hv.21405. PMC 3660767. PMID 23095864. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
  73. ↑ Cousens LP, Najafian N, Mingozzi F, Elyaman W, Mazer B, Moise L, Messitt TJ, Su Y, Sayegh M, High K, Khoury SJ, Scott DW, De Groot AS (January 2013). In vitro and in vivo studies of IgG-derived Treg epitopes (Tregitopes): a promising new tool for tolerance induction and treatment of autoimmunity. Journal of Clinical Immunology. 33 (1): S43-9. doi:10.1007/s10875-012-9762-4. PMC 3538121. PMID 22941509. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
  74. ↑ Elyaman W, Khoury SJ, Scott DW, De Groot AS (2011). Potential application of tregitopes as immunomodulating agents in multiple sclerosis. Neurology Research International. 2011: 256460. doi:10.1155/2011/256460. PMC 3175387. PMID 21941651.
  75. ↑ Online Mendelian Inheritance in Man IPEX
Отримано з https://uk.wikipedia.org/wiki/Регуляторна_Т-клітина