Анджела Бассетт почала свою акторську кар'єру в 1980-х роках, після закінчення Єльського університету. Після кількох другорядних ролей, у тому числі Реви Стайлз у фільмі «Хлопці на районі» (1991), Бассетт досягла успіху, зігравши співачку Тіну Тернер у біографічному фільмі «На що здатна любов» (1993), який приніс їй номінацію на премію «Оскар» за найкращу жіночу роль. Вона продовжувала зніматися в багатьох відомих і успішних фільмах, в тому числі; у ролі Бетті Шабаз у фільмах «Малколм Ікс» (1992) і «Пантера» (1995), у ролі Кетрін Джексон у фільмі «Джексони: Американська мрія» (1992), у ролі Волетти Воллес у фільмі «Ноторіус» (2009), у ролі доктора Аманди Воллер у фільмі «Зелений Ліхтар» (2011) та як Коретта Скотт Кінг у фільмі «Бетті й Коретта» (2013). Серед інших її відомих ролей у кіно — Бернандін Харріс у фільмі «Очікування видиху» (1995), Рейчел Константн у стрічці «Контакт» (1997), Стелла Пейн у фільмі «Захоплення Стелли» (1998), Джанет Вільямс у фільмі «Музика серця» (1999), Лінн Джейкобс у фільмах «Падіння Олімпу» (2013) і «Падіння Лондона» (2016), а також королева Рамонда у фільмах «Чорна Пантера» (2018), «Месники: Завершення» (2019) та «Чорна пантера: Ваканда назавжди» (2022).
На телебаченні роль Рози Паркс у телефільмі «Історія Рози Паркс» (2002) принесла їй номінацію на премію «Еммі» за найкращу жіночу роль у мінісеріалі або телефільмі. У 2013 році акторка отримала роль відьми Марі Лаво в третьому сезоні серіалу-антології «Американська історія жахів», за яку отримала другу номінацію на премію «Еммі». У четвертому сезоні шоу вона зіграла Дезіре Дюпрі, за що отримала ще одну номінацію на «Еммі». У п'ятому сезоні вона виконала роль Рамони Рояль, відомої кінозірки. Бассетт повернулася до шостого сезону серіалу, зігравши акторку-алкоголічку Моне Тумусійме, а у восьмому сезоні вона повторила роль Марі Лаво. У 2018 році Бассетт почала продюсувати та зніматися в драматичному серіалі «9-1-1», зігравши сержанта патрульної поліції Афіну Грант.