Резініфератоксин
| Резініфератоксин | |
|---|---|
| |
| Назва за IUPAC | [(1R,2R,6R,10S,11R,13R,15R,17R)-13-Benzyl-6-hydroxy-4,17-dimethyl-5-oxo-15-(prop-1-en-2-yl)-12,14,18-trioxapentacyclo[11.4.1.01,10.02,6.011,15]octadeca-3,8-dien-8-yl]methyl 2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acetate |
| Ідентифікатори | |
| Номер CAS | 57444-62-9 |
| PubChem | 104826 |
| DrugBank | DB06515 |
| Назва MeSH | resiniferatoxin |
| ChEBI | 8809 |
| RTECS | CY1633700 |
| SMILES | C[C@@H]1C[C@]2([C@H]3[C@H]4[C@]1([C@@H]5C=C(C(=O)[C@]5(CC(=C4)COC(=O)Cc6ccc(c(c6)OC)O)O)C)O[C@](O3)(O2)Cc7ccccc7)C(=C)C |
| InChI | InChI=1S/C37H40O9/c1-21(2)35-17-23(4)37-27(33(35)44-36(45-35,46-37)19-24-9-7-6-8-10-24)14-26(18-34(41)30(37)13-22(3)32(34)40)20-43-31(39)16-25-11-12-28(38)29(15-25)42-5/h6-15,23,27,30,33,38,41H,1,16-20H2,2-5H3/t23-,27+,30-,33-,34-,35-,36-,37-/m1/s1 |
| Номер Бельштейна | 7561207 |
| Властивості | |
| Молекулярна формула | C37H40O9 |
| Молярна маса | 628,71 г/моль |
| Густина | 1.35 ± 0.1 g/cm3 |
| Розчинність (вода) | нерозчинний у воді та гексані, розчинний у етилацетаті, етанолі, метанолі, ацетоні, хлороформі та дихлорметані. |
| Якщо не зазначено інше, дані наведено для речовин у стандартному стані (за 25 °C, 100 кПа) | |
| Інструкція з використання шаблону | |
| Примітки картки | |
Резініфератоксин (RTX) — це природна хімічна речовина, що міститься в молочаї (Euphorbia resinifera), кактусоподібній рослині, яка зазвичай зустрічається в Марокко, і в Euphorbia poissonii, що зустрічається на півночі Нігерії.[1] Це потужний функціональний аналог капсаїцину, активного інгредієнта перцю чилі.[2]
Резініфератоксин має оцінку 16 мільярдів теплових одиниць Сковіля, що робить чистий резиніфератоксин приблизно в 500–1000 разів гарячішим за чистий капсаїцин.[3][4] Резініфератоксин активує тимчасовий ванілоїдний рецептор 1 (TRPV1) у субпопуляції первинних аферентних сенсорних нейронів, які беруть участь у ноцицепції, передачі фізіологічного болю.[5][6] TRPV1 є іонним каналом у плазматичній мембрані сенсорних нейронів, і стимуляція резиніфератоксином призводить до того, що цей іонний канал стає проникним для катіонів, особливо кальцію. Приплив катіонів викликає деполяризацію нейрона, передаючи сигнали, подібні до тих, які передавались би, якби іннервована тканина була спалена або пошкоджена. Ця стимуляція супроводжується десенсибілізацією та знеболенням, частково через те, що нервові закінчення гинуть від перевантаження кальцієм.[7][8]
Загальний синтез (+)-резиніфератоксину був завершений групою Вендера зі Стенфордського університету в 1997 році[9] Процес починається з вихідного матеріалу 1,4-пентадієн-3-олу та складається з більш ніж 25 значущих етапів. Станом на 2007 рік, це був єдиний повний загальний синтез будь-якого члена родини молекул дафнану.[10]
Однією з головних проблем при синтезі такої молекули, як резиніфератоксин, є формування трикільцевої основи структури. Група Вендера змогла сформувати перше кільце структури, спочатку синтезувавши структуру 1 на малюнку 1. Шляхом відновлення кетону Структури 1 з подальшим окисленням фуранового ядра m-CPBA та перетворенням отриманої гідроксильної групи на оксиацетат можна отримати Структуру 2. Структура 2 містить перше кільце трикільцевої структури RTX. Він реагує через циклоприєднання оксидопірилію при нагріванні з DBU в ацетонітрилі з утворенням структури 4 за допомогою проміжної сполуки 3. Кілька етапів синтезу необхідні для формування структури 5 зі структури 4, з основною метою позиціонування алільної гілки семичленного кільця в транс- конформації. Після досягнення цієї конформації може відбутися опосередкована цирконоценом циклізація структури 5, і окислення отриманої гідроксильної групи за допомогою TPAP призведе до утворення структури 6. Структура 6 містить усі три кільця скелета RTX і потім може бути перетворена на резиніфератоксин за допомогою додаткових етапів синтезу, приєднуючи необхідні функціональні групи.[9]
Альтернативний підхід до синтезу трьохкільцевого хребта використовує радикальні реакції для створення першого і третього кілець в один крок з подальшим створенням кільця, що залишилося. Він був запропонований групою Іноуе з Токійського університету.[11]
При 16 мільярдах одиниць Сковіля резиніфератоксин є досить токсичним і може завдати хімічних опіків у невеликих кількостях. Основна дія резиніфератоксину полягає в активації сенсорних нейронів, відповідальних за сприйняття болю. На даний момент це найпотужніший відомий агоніст TRPV1 із афінністю зв'язування з TRPV1 приблизно в 500 разів вищою, ніж капсаїцин, активним інгредієнтом гострого перцю чилі, такого як той, що виробляється Capsicum annuum. Для щурів LD50 при пероральному прийомі становить 148,1 мг/кг.[12] Він викликає сильний пекучий біль у субмікрограмових кількостях (менше 1/1 000 000 грама) при прийомі всередину.
Sorrento Therapeutics розробляє RTX як засіб для полегшення болю при прогресуючих формах раку.[13][14]
Колись вважалося, що властивість RTX, що знижує чутливість нервів, є корисною для лікування гіперактивного сечового міхура (ГМС), запобігаючи передачі сечовим міхуром «відчуттів невідкладності» в мозок, подібно до того, як вони можуть перешкоджати нервам передавати сигнали болю; RTX ніколи не отримував схвалення FDA для такого використання.[4] RTX також раніше досліджувався як засіб для лікування інтерстиціального циститу, риніту та передчасної еякуляції (ПЕ) протягом усього життя.[14][15]
- Перелік досліджуваних анальгетиків
- Відкриття та розробка антагоністів TRPV1
- Йодорезинифератоксин
- Фенілацетилріваніл
- Перехідний рецепторний потенціал
- Тініатоксин
- ↑ Euphorbia poissonii in BoDD — Botanical Dermatology Database
- ↑ Christopher S. J. Walpole та ін. (1996). Similarities and Differences in the Structure-Activity Relationships of Capsaicin and Resiniferatoxin Analogues. J. Med. Chem. 39 (15): 2939—2952. doi:10.1021/jm960139d. PMID 8709128.
- ↑ National Institutes of Health, Clinical Center Department of Perioperative Medicine Chemical from cactus-like plant shows promise in controlling surgical pain, while leaving touch and coordination intact, rat study shows News release December 21, 2017, retrieved 28 February 2018.
- ↑ а б Ellsworth, Pamela; Wein, Alan J. (2009). Questions and Answers about Overactive Bladder. Jones & Bartlett Learning. с. 97—100. ISBN 978-1449631130.
- ↑ Szallasi A, Blumberg PM (1989). Resiniferatoxin, a phorbol-related diterpene, acts as an ultrapotent analogue of capsaicin, the irritant constituent in red pepper. Neuroscience. 30 (2): 515—520. doi:10.1016/0306-4522(89)90269-8. PMID 2747924.
- ↑ Szallasi A, Blumberg PM (1990). Resiniferatoxin and its analogues provide novel insights into the pharmacology of the vanilloid (capsaicin) receptor. Life Sci. 47 (16): 1399—1408. doi:10.1016/0024-3205(90)90518-V. PMID 2174484.
- ↑ Szallasi A, Blumberg PM (1992). Vanilloid receptor loss in rat sensory ganglia associated with long term desensitization to resiniferatoxin. Neurosci. Lett. 140 (1): 51—54. doi:10.1016/0304-3940(92)90679-2. PMID 1407700.
- ↑ Olah Z та ін. (2001). Ligand-induced dynamic membrane changes and cell deletion conferred by vanilloid receptor 1. Journal of Biological Chemistry. 276 (14): 11021—11030. doi:10.1074/jbc.M008392200. PMID 11124944.
{{cite journal}}: Явне використання «та ін.» у:|author=(довідка) - ↑ а б Wender, P.A.; Jesudason, Cynthia D.; Nakahira, Hiroyuki; Tamura, Norikazu; Tebbe, Anne Louise; Ueno, Yoshihide (1997). The First Synthesis of a Daphnane Diterpene: The Enantiocontrolled Total Synthesis of (+)-Resiniferatoxin. Journal of the American Chemical Society. 119 (52): 12976—12977. doi:10.1021/ja972279y.
- ↑ Seiple, I.B. (17 березня 2007). Daphnane, Tigliane, Ingenane and Lathyrane Diterpenes (PDF). scripps.edu.
- ↑ Resiniferatoxin– A Radical Approach – Chemical Science Blog. blogs.rsc.org.
- ↑ Material Safety Data Sheet for resiniferatoxin, 2009 (PDF).
- ↑ Brown, D.C. (2016). Resiniferatoxin: The Evolution of the 'Molecular Scalpel' for Chronic Pain Relief. Pharmaceuticals. 9 (3): 47. doi:10.3390/ph9030047. PMC 5039500. PMID 27529257.
- ↑ а б Resiniferatoxin - Sorrento Therapeutics - AdisInsight. adisinsight.springer.com. 24 січня 2019.
- ↑ Shi, Bentao; Li, Xuesong; Chen, Jing; Su, Boxing; Li, Xianxin; Yang, Shangqi; Guan, Zhichen; Wang, Run (September 2014). Resiniferatoxin for Treatment of Lifelong Premature Ejaculation: A Preliminary Study. International Journal of Urology. 21 (9): 923—926. doi:10.1111/iju.12471. PMID 24912663.
- Вогняний перець може мати ключ до полегшення болю Лоран Ніргаард, Associated Press Опубліковано о 22:00 за тихоокеанським стандартним часом, понеділок, 16 січня 2006 р.
- CID Resiniferatoxin